SSTR2細胞篩選模型

1. SSTR2

生長(cháng)抑素（Somatostatin，SST）是一種環(huán)激素釋放抑制肽，具有兩種相似的生理功能亞型，即SST14和SST28，通過(guò)激活五個(gè)同源SST受體（SSTR1-5）負向調節細胞增殖、多種激素的釋放和癌癥抑制。

生長(cháng)抑素受體（Somatostatin receptor，SSTRs）是 GPCR 超家族中的Class A家族的成員，共有 5 種亞型，分別為SSTR1-SSTR5，其中SSTR2是唯一一種有SSTR2a和SSTR2b這2種異構體的SSTR亞型受體蛋白。SSTR2廣泛分布于正常組織中，如腦下垂體、胰島、腎上腺、胸腺、胃腸道以及免疫系統等，在不同受體的組織，表達譜各不相同。SSTR2 在神經(jīng)母細胞瘤、垂體腺瘤、黑色素瘤、甲狀腺癌以及許多神經(jīng)內分泌腫瘤中高表達。

2. 信號通路

SSTR2與其它同家族受體一樣，在結合內源性多肽配體SST后可以與Gi蛋白偶聯(lián)，通過(guò)調節腺苷酸環(huán)化酶活性進(jìn)而抑制環(huán)腺苷酸的合成，將外源信號傳遞至胞內，從而參與調節多種激素的分泌，抑制細胞生長(cháng)增殖。SSTR還能激活K⁺ 通道，促進(jìn)細胞膜超極化，抑制門(mén)控Ca²⁺通道的激活，進(jìn)而阻礙Ca²⁺內流，抑制胞吐，抑制荷爾蒙的分泌功能。當SSTR2或其它亞型與SST結合后，可以通過(guò)蛋白酪氨酸磷酸途徑，SSTR導致蛋白酪氨酸磷酸酶（PTP）上調，使酪氨酸激酶去磷酸化而失活，并抑制促絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）等多種蛋白激酶，抑制癌基因、c-fos、c-mys、c-jun等轉錄激活，從而抑制DNA和蛋白質(zhì)的合成。

Figure 1：SSTR信號通路

藥物研發(fā)進(jìn)展

最近，賽諾菲獲得了Zucara Therapeutics公司靶向SSTR2的Ⅰ型糖尿病新藥ZT-01的優(yōu)先談判權。目前，關(guān)于SSTR2靶點(diǎn)有多種藥物在開(kāi)發(fā)，部分在研藥物進(jìn)展如下：