PD1&41BB Dual Effector Reporter Cell

      腫瘤細胞可以借助免疫檢查點(diǎn)受體逃避機體免疫系統的識別和殺傷，因此阻斷免疫檢 查點(diǎn)受體可能是一種廣泛有效的腫瘤免疫治療方法。目前，抗 PD-1/PD-L1 抗體雖然比較 成熟，與抗 CTLA4 抗體類(lèi)似，但由于存在耐藥性，患者的總體有效率較低，因此尋找新 的腫瘤免疫治療靶點(diǎn)迫在眉睫。

      Programmed Cell Death Protein 1 (PD-1)，一種在激活的 T 細胞上表達的受體，與其配 體 PD-L1 和 PD-L2 結合，負向調節免疫反應。 PD-1 配體存在于大多數癌癥中，PD-1:PD- L1/2 相互作用會(huì )抑制 T 細胞活性，并使癌細胞逃避免疫監視。 PD1/PDL1 信號轉導通路是 腫瘤免疫抑制的重要組成部分，可以抑制 T 淋巴細胞的興奮，增強腫瘤細胞的免疫耐受， 從而實(shí)現腫瘤免疫逃逸。PD1 與 PDL1 結合可以減弱 T 細胞介導的免疫監視，導致免疫反 應缺失，甚至導致 T 細胞凋亡。PD1/PDL1 抑制劑可解除抗腫瘤 T 細胞的免疫抑制，從而 導致 T 細胞增殖并滲透到腫瘤微環(huán)境中并誘導抗腫瘤反應。PD-1:PD-L1/2 通路還參與調節 自身免疫反應，使這些蛋白質(zhì)成為多種癌癥以及多發(fā)性硬化癥、關(guān)節炎、狼瘡和 I 型糖尿 病的有希望的治療靶點(diǎn)。

      4-1BB [也稱(chēng)為 CD137 或 TNF 受體超家族成員 9 (TNFRSF9)] ，是糖基化的 I 型膜蛋白， 屬于 TNFR 超家族成員，由四個(gè)胞外富含半胱氨酸的假重復結構域組成。4-1BB 的胞質(zhì)區 包含 TNF 受體相關(guān)因子 (TRAF) 結合基序。4-1BB 表達主要發(fā)現于活化的細胞毒性 CD8 + T 細胞和輔助性 CD4 + T 細胞的表面，活化后，NK 細胞、B 細胞、單核細胞和樹(shù)突 狀細胞中可誘導 4-1BB 表達。作為可誘導的共刺激分子，4-1BB 可增強 T 細胞對抗原的反 應。在 T 細胞上被 4-1BBL 上調和三聚化后，4-1BB 會(huì )募集 TRAF 銜接蛋白至細胞漿 TRAF 結合基序，從而啟動(dòng)共刺激信號傳導。 4-1BB 的共刺激作用有可能補充和增強 PD-1/PD-L1 阻斷的抗腫瘤活性，方法是改善腫 瘤微環(huán)境 中長(cháng)期刺激的 CD8 + T 細胞的功能和存活率，并擴大 T 細胞克隆性和 T 細胞的總 體流行率。腫瘤抗原特異性 T 細胞表達 PD-1 和 4-1BB，這為共同靶向這些途徑以擴大腫 瘤特異性 T 細胞應答提供了進(jìn)一步的理論依據。雙特異性抗體 (bsAb) 技術(shù)提供了生成具有 優(yōu)于單個(gè) mAb 或其混合物的優(yōu)越或新穎特性的免疫治療劑的機會(huì )。

      PD1 4-1BB Dual Effector Reporter Cell 報告基因藥靶模型很好的模擬了體內 PD1&4- 1BB 的信號轉導過(guò)程，原理見(jiàn)下圖所示。
 

Figure 1. PD1 4-1BB Dual Effector Reporter Cell 細胞模型原理圖